大分子蛋白药物是近年来创新药物研发中最重要的一个方向之一。针对多靶点的融合蛋白药物相对于传统的单靶点蛋白药物具有疗效更好、成药概率更高等特点。与此同时，针对多靶点的融合蛋白药物也具有空间构象复杂、体内半衰期短、分子设计难度较高等难点，对于新药研发人员的挑战性非常大。因此，靶点的选择、分子的设计、以及如何解决多结构域蛋白药物开发中的技术和工艺难题，从而降低项目研发的风险是创新生物药开发公司必须考虑的问题。

在7月7日至9日即将在上海跨国采购会展中心召开的BioCon China第七届国际生物药大会中，组委会有幸提前采访了浙江道尔生物科技有限公司创始人兼CEO黄岩山博士，请黄博士抢先分享他对蛋白药物开发中如何筛选有价值的药物靶点、合理设计多靶点融合蛋白、解决多结构域蛋白药物的体内半衰期的难点、提高成药率等问题的独到见解。

BioCon组委：多靶点融合蛋白是当下新药研发热点之一，您在蛋白药物开发领域具有多年经验，在这个方向的药物开发中有哪些挑战及潜在解决思路？

黄博士：

临床上绝大部分疾病是由多因素所致，涉及多个调控机制，因此多靶点联合治疗肯定会比单一靶点效果会更好。但是，如何开发多靶点（多结构域）药物，也存在很多挑战：

无论是肿瘤还是代谢疾病，已经成药的和潜在的靶点都非常多，选择哪些靶点去组合，其难度不亚于去发现一个全新靶点。几个靶点组合后疗效增加，但是副作用不增加，甚至减少，才是多靶点药物的优势。随着近十年生命科学基础理论和先进技术的飞速发展，我们对于疾病发病机制的理解越来越深入，对于各种靶点的作用机理也逐渐明晰，因此对于选择哪些靶点进行组合，从以前的“盲人摸象”逐渐走到了“有的放矢”的阶段。如何有效选择合适靶点组合，也变得越来越科学高效。

如近两年大热的围绕PD(L)-1的多靶点药物，通过组合TGFß，CTLA-4，VEGF，4-1BB等靶点开发的联合疗法，都是基于对肿瘤免疫治疗机制深入研究了解后提出的一些合理组合，目前在临床研究中也已经体现了更好的临床效果。

种属差异导致的药物在模型动物/人体之间的有效性和安全性差异，本身就是新药开发过程中的一大难点。由于多靶点药物涉及多个作用靶点，因此对于其临床前评价其有效性和安全性，比普通单靶点药物更为挑战。

比如多靶点的抗体药物，由于存在种属差异，往往需要多个基因同时人源化的小鼠模型。并且，不同靶点之间的活性比例在种属之间往往存在差异，很难简单通过像单靶点药物那样通过简单调节剂量来模拟在人体中的情况。

多靶点生物药物因为要同时针对几个靶点，因此其结构上往往是由多个结构域通过人工设计组成，同时又要考虑不同靶点/种属活性，稳定性，体内药物代谢动力学，蛋白的免疫原性等多个因素，因此其筛选和设计都是非常挑战的。

如著名生物药研发公司Medimmune为了获得一条GLP-1/GCG双活性肽，设计合成了超过500多肽母本序列，通过体外细胞活性，稳定性等筛选研究得到了了25条先导序列，进一步通过体内PK评价，获得13条候选序列，再进一步进行小鼠药效学研究筛选获得11条活性肽序列，再经过灵长类体内评价才最终确定MEDI0382这个药物分子。

我们道尔在研发GLP-1/GCG/GIP多活性激动剂的时候也发现，这种多活性结构蛋白在很多时候表现出的体外，细胞活性与体内药效并不相关。甚至，同一个结构因为不同的融合/修饰方式，在体外的细胞水平活性没有差异，但是在动物体内会有完全不同的药效。因此，要获得一个合适的多活性结构蛋白是一个漫长而艰巨的过程。

BioCon组委：长效化蛋白药物作为实现改良型生物药（Bio-better）的重要途径之一，体内半衰期短是很多蛋白药物需要解决的瓶颈，请您分享下在有效延长药物半衰期方面您的领先经验及开发策略？

黄博士：

蛋白药物，比如肠道激素，细胞因子，酶等都存在体内半衰期短的瓶颈，目前业界也有不同的解决方案，包括PEG修饰，脂肪酸链修饰，载体蛋白融合（Fc,白蛋白，XTEN, xLONG）,ABD（albumin binding domain）融合等等。

• 脂肪酸链修饰长效技术在多肽领域的应用日益广泛，但是对于修饰分子量较大的重组蛋白就存在较大的技术难度

• Fc/白蛋白融合技术延长半衰期的效果最好，而且工艺简单，应用日益广泛。但是其空间位阻大，有可能对蛋白活性产生比较大的影响，而且很难用于一些具有四级结构的活性蛋白/酶

• PEG修饰因为工艺复杂，而且体内会蓄积，现在应用逐渐在减少。但是对于具有四级结构的活性蛋白/酶或者需要降低免疫原性的场合 ，还是有使用此技术的意义

• 近十年新出现的XTEN,xLONG，PAS等创新技术，利用重组多肽链来模拟PEG的构象，在一定程度上结合了载体蛋白融合技术与PEG修饰技术的优点，同时避免了他们各自的缺点，在技术上体现了不少独特的优势，但是因为技术发明的时间关系，目前仅有XTEN修饰的蛋白在临床研究中
  

总的来说，每个方案都有其各自的优劣性和适合技术应用的独特场景，没有一个技术方案是可以解决所有问题的，需要针对每一个活性分子的具体特点，来选择合适的长效化技术。

BioCon组委：新药研发伴随着各种实验失败的可能，研发风险很高，以您多年开发创新药物的经验来看，在新药研发初期及临床前研究需要注意哪些因素来降低研发风险、提高成功率？

黄博士：

每一个从事创新药开发的研究人员，都希望有更高的产品研发成功率，但是这个答案可能永远是无解的。在我个人的观点是：

1.首先应结合自己的特点选择合适的开发领域和产品。团队的长处是什么？跟竞争对手相比，自己的优势在哪里？

2.对于所要开发创新药的领域非常熟悉。不同适应症的产品，其需要关注的特点差异可能会非常大，需要关注的技术问题也是完全不同，只有在相关领域有丰富的经验积累，才有可能在竞争中胜出；

3.产品定位的选择。在了解自己的能力和所需的技术难度之后，选择合适切入点；

4.开发模式的选择。哪些是自己做，哪些是利用外部资源？对于开发创新生物药，我始终认为核心技术部分是不可能通过外包来解决的，但是非核心业务部分可以通过CRO机构来解决，便于公司内部聚焦于核心业务；

5.合作战略的选择。创新药物开发永远是一个艰难和漫长的过程。无论是小公司还是大医药集团，都很难在每个节点都做的非常完美。因此在合适的机会，选择合适的合作伙伴，通过能力/资源互补来联合开发，应该是提供成功率，降低风险的一个重要方法。

比如我们道尔筛选了多个具有创新结构的GLP-1/GCG/GIP多活性序列，这些候选序列既可通过重组表达制备，也可以使用化学合成获得。根据这样的特点，我们决定一方面在道尔内部推进使用蛋白重组表达技术开发的针对GLP-1/GCG/FGF21三靶点长效激动剂，而另一方面则将我们的创新结构序列独家许可给一家多肽药物合成企业，利用他们的多肽化学合成技术，在很短的时间内开发了基于化学合成的GLP-1/GIP双靶点激动剂。同一个活性序列利用两个不同的生产技术同时开发，优势和风险互补，进一步提高了新药开发的成功率。

BioCon组委：作为多结构域创新生物药的先锋企业，请您简单谈谈道尔生物之后的新药研发战略布局及发展方向？

黄博士：

目前对国内生物药行业来说，从细胞因子，仿制单抗，ADC，CAR-T，免疫检查点抗体，双抗，基因治疗，以及到最近大热的mRNA药物，几乎每隔几年就会掀起一阵流行风。但是客观地冷静地来看，还是只有少数公司拥有了自己独特的核心技术或者建立了创新的开发平台。

回溯新药开发的历史，真正具有临床价值的创新产品，往往是基于真正创新的技术基础上开发出来的。

目前，我们道尔生物的定位是开发具有真正满足临床需求的有独特价值的创新蛋白药物。经过过去5年的积累，我们已经在内部建立了xLONGgylation，Multiplebody，Accbubody等多个技术平台，也在国内属于比较早地认识到多结构域（多特异性）生物药是未来开发创新生物药的一个重要方向。

因此，道尔生物开发的产品大部分是基于公司核心技术而研发出的多特异性（多结构域）药物。如我们针对眼科AMD领域的DR30121，结合了xLONGgylation和Multiplebody两种技术，是目前全球唯一一个超长效双特异（anti-VEGF/Ang2 ）创新眼科用药。

从治疗领域来说，我们的产品研发布局不仅仅是只针对肿瘤免疫领域，而是在代谢和眼科领域也有多个产品在研，通过研发项目的差异化来避免过度重复的竞争；

从开发模式来说，道尔生物会更多聚焦于前端的结构设计，临床前研究到1期临床这个阶段，发挥一个技术型企业的优势。在临床中后期，可能会采用合作开发模式，从而来达到优势互补的目的，通过资源整合更快地将道尔生物开发的创新药物推向市场，满足临床的需求。